Model of a TGF-β1-induced tumor-promoting signaling pathway in HepG2 cells

• Modell eines TGF-β1-induzierten krebsfördernden Signalweges in HepG2-Zellen

Schon, Hans-Theo; Weiskirchen, Ralf (Thesis advisor); Huber, Michael (Thesis advisor); Marquardt, Till (Thesis advisor)

Aachen (2019, 2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Kurzfassung

Der Wachstumsfaktor Transforming Growth Factor beta-1 (TGF-β1) wirkt als Tumorsuppressor in normalen Hepatozyten sowie im Frühstadium der Leberkrebsentstehung, fördert aber die Tumorentwicklung im fortgeschrittenen Krankheitsstadium. Für die Untersuchung der durch TGF-β1 induzierten Tumorförderung wurden Oligonukleotid-Microarrays eingesetzt, welche die Bestimmung der differenziellen Genexpression in Zellen der Leberkrebszelllinie HepG2 des Menschen ermöglichten. Weiterhin erlaubte der Einsatz einer Enrichment Analyse eine Bestimmung der in den Expressionsdaten angereicherten Signal- und Stoffwechselwege und aus der differenziellen Genexpression konnten dann mit Hilfe der sogenannten Expression2Kinases-Analyse Rückschlüsse auf zelluläre Signalnetzwerke gezogen werden. Abschließend wurde ein Modell für eine Signalkette erstellt, das den tumorfördernden Einfluss von TGF-β1 auf HepG2-Zellen erklären kann. Als Ergebnis zeigte sich eine statistisch signifikante Anreicherung grundlegender biologischer Prozesse als Reaktion auf eine Stimulierung mit TGF-β1, die charakteristischen Eigenschaften von Krebs zugrunde liegen. Zu diesen Eigenschaften gehören die Aufrechterhaltung wachstumsfördernder Signale, Unempfindlichkeit gegenüber wachstumshemmenden Signalen, Unterlaufen der Wirkung von Apoptose, vermehrte Angiogenese sowie die Besiedlung von Geweben und die Bildung von Metastasen. Das zugrunde liegende regulatorische Netzwerk, das für die beobachtete differenzielle Genexpression verantwortlich ist, umfasst sowohl essentielle Transkriptionsfaktoren als auch Proteinkinasen. Der TGF-β1-Signalweg ist voll funktionsfähig in HepG2-Zellen, weshalb das vorgeschlagene Modell bei der Genexpression ansetzt. TGF-β1 stimuliert die Genexpression eines wachstumsfördernden Faktors, dessen Genprodukt dann durch autokrine Stimulation und über verschiedene dazwischenliegende Kinasen schließlich die Aufhebung des durch TGF-β1 hervorgerufenen zytostatischen Effekts bewirkt. Außerdem reprimiert ein zweiter Arm dieser Signalkette den Inhibitor einer Cyklin-abhängigen Kinase, was sich stimulierend auf die Zellproliferation von HepG2-Zellen auswirkt. TGF-β1 verstärkt also die malignen Eigenschaften von HepG2-Zellen und fördert die Zellproliferation mittels autokriner Stimulation durch einen wachstumsfördernden Faktor.

Einrichtungen

• Lehrstuhl für Neurobiologische Forschung [164310]
• Fachgruppe Biologie [160000]
• [526000-3]