Die Bedeutung des Chemokinrezeptors CXCR3 bei der Hepatokarzinogenese

• The role of chemokine receptor CXCR3 in hepatocarcinogenesis

Brandt, Elisa Fabiana; Panstruga, Ralph (Thesis advisor); Liedtke, Christian (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Der CXC-Motiv-Chemokinrezeptor 3 (CXCR3) wird von verschiedenen hepatischen Zelltypen, Immunzellen und Tumorzellen exprimiert. In vorausgegangen Arbeiten konnte gezeigt werden, dass dem CXCR3-Liganden-Netzwerk eine wesentliche Rolle bei akuten und chronischen Lebererkrankungen zukommt, auf dessen Grundlage 70-90% aller hepatozellulären Karzinome (HCC) entstehen. Zudem sind zahlreiche Detailinformationen über die Funktion von CXCR3 in verschiedenen Tumorentitäten verfügbar, die jedoch kein einheitliches Bild ergeben. In der vorliegenden Arbeit wurde die Funktion von CXCR3 bei der Fibrose-assoziierten Hepatokarzinogenese untersucht. Für diese Analyse wurden Wildtyp (WT) und Cxcr3-defiziente Mäuse (Cxcr3-/-) mit einer Kombination aus Diethylnitrosamin (DEN) und Tetrachlormethan (CCl4) behandelt, um Fibrose-assoziierte HCCs zu induzieren. Zudem wurde der Einfluss von Cxcr3 in myeloiden hämatopoetischen Progenitorzellen, Monozyten und Makrophagen untersucht.Der Ausgangsbefund der vorliegenden Arbeit war eine verstärkte Hepatokarzinogenese sowie eine erhöhte Tumorzellproliferation bei DEN/CCl4 behandelten Cxcr3-/- Mäusen im Vergleich zu identisch behandelten WT Mäusen. Des Weiteren zeigten DEN/CCl4 behandelte Cxcr3-/- Mäuse eine vermehrte Tumor-assoziierte Angiogenese. Die in vitro Inhibition von CXCR3 in immortalisierten Hepatomzell- und Endothelzelllinien führte nicht zu einer verstärkten Proliferation. Daher ist weitgehend ausgeschlossen, dass die tumorsuppressive Wirkung direkt vom CXCR3 Signalweg in Hepatozyten oder Endothelzellen verursacht wird.Die genetische Inaktivierung von Cxcr3 bewirkte nach DEN/CCl4 Behandlung eine Veränderung der Tumor-assoziierten Immunantwort. Insbesondere zeigten DEN/CCl4 behandelte Cxcr3-/- Mäuse im Vergleich zu WT Kontrollen ein anti-inflammatorisches Tumormilieu und eine erhöhte Anzahl an anti-inflammatorischen Makrophagen im Tumorstroma. Zudem wiesen Cxcr3-/- Mäuse unabhängig vom Gesundheitsstatus eine erhöhte Anzahl an Common myeloid progenitor cells (CMP) / Granulocyte/macrophage progenitor cells (GMP) im Knochenmark und eine erhöhte Anzahl an Monozyten im Blut auf. Durch in vitro und in vivo Analysen konnte nachgewiesen werden, dass die genetische Deletion von Cxcr3 einen pro-tumorösen Makrophagen-Phänotypen vermittelt. Cxcr3-/- Makrophagen sind im Vergleich zu entsprechenden WT Zellen anti-inflammatorisch polarisiert, weniger aktiv, sekretieren vermehrt pro-proliferative und pro-angiogene Mitogene und weisen eine stärkere Expression chemotaktischer Rezeptoren auf. Des Weiteren weisen Cxcr3-/- Makrophagen und die dazugehörigen myeloiden Progenitorzellen eine verminderte basale Apoptoserate und eine erhöhte Proliferationsrate auf.Zusammenfassend beeinflusst CXCR3 die Entwicklung und Differenzierung myeloider Zellen und supprimiert potentiell onkogene Eigenschaften von Makrophagen.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Molekulare Zellbiologie der Pflanzen [161920]