Cell-specific role of ADAM10 and ADAM17 in acute and chronic kidney inflammation

• Zellspezifische Rolle von ADAM10 und ADAM17 bei akuter und chronischer Nierenentzündung

Wozniak, Justyna; Panstruga, Ralph (Thesis advisor); Ludwig, Andreas (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Akute und chronische Nierenerkrankungen sind für etwa 3 Millionen Todesfälle pro Jahr verantwortlich und werden daher als eine erhebliche Belastung mit hoher Mortalität und enormen finanziellen und sozialen Kosten eingestuft. Verursacht durch eine Vielzahl verschiedener Pathologien und eng miteinander verwandt, erfordern sie eine genaue Anamnese und, wenn sie behandelt werden, eine fundierte Kenntnis der zellulären Prozesse innerhalb der verschiedenen Erkrankungen. Allen Pathologien gemeinsam ist die Entzündung, die durch verschiedene Ursachen hervorgerufen wird. Entzündung beschreibt ein breites Spektrum physiologischer und pathologischer Prozesse und kann nicht per se als gutartig oder bösartig angesehen werden. Die akute Entzündung kann als Reaktion des angeborenen und adaptiven Immunsystems auf einen schädlichen Reiz beschrieben werden, was Krankheitserreger und beschädigte Zellen aufgrund von Verletzungen, Giftstoffen oder Bestrahlung einschließt. Persistierende Noxen induzieren ein Fortschreiten zur chronischen Entzündung. Obwohl die meisten Mechanismen, die bei der akuten Entzündung induziert werden, im chronischen Zustand weiter beteiligt sind, unterscheidet sich die Zellzusammensetzung, was zu überschießenden Reparaturmechanismen führt, die von Fibrose und Gewebeschäden begleitet werden. Diese Prozesse werden durch eine Vielzahl von Proteinen, darunter die ADAM-Proteasen, orchestriert. ADAM10 und ADAM17 gelten als die wichtigsten Sheddasen für proinflammatorische Proteine, und während für ADAM17 bereits eine Beteiligung an der Progression von renaler Entzündung und Fibrose nachgewiesen wurde, liegen für ADAM10 weniger Daten vor.Zu diesem Zweck wurde in dieser Arbeit die Beteiligung von ADAM10 an der Nierenentzündung und chronischen Nierenerkrankung untersucht. Das murine Modell der unilateralen Ureterobstruktion (UUO) wurde etabliert und hinsichtlich der korrekten Nutzung von Kontrollen bezüglich des Cre-loxP Systems sowie des genetisches Hintergrundes der Tiere analysiert. Unerwarteterweise zeigten die für Adam10 gefloxten Tiere eine stärkere fibrotische Reaktion nach UUO. Obwohl dieser Unterschied nicht auftreten sollte und es verschiedene Erklärungen für die verschiedenen fibrotischen Phänomene gibt, zeigt er doch einen Einfluss von ADAM10 auf die Regulation von Entzündung und Fibrose in der Niere. Um das Problem zu beheben, wurde eine Revitalisierung der einzelnen Linien durchgeführt. Die daraus entstandenen Tiere konnten jedoch im Rahmen dieser Studie nicht mehr untersucht werden. Deshalb, und um den Einfluss von ADAM10 mit einem anderen Ansatz zu untersuchen, wurde der niedermolekulare Inhibitor GI254023X verwendet. Die Verwendung von GI254023X im murinen Nierenfibrosemodell der UUO zeigte keinen Einfluss auf die Stärke der Fibroseinduktion. Dennoch deuten in vitro Ergebnisse darauf hin, dass ADAM10 und ADAM17 an der durch TGF β induzierten Induktion von glattmuskulärem α-Aktin in murinen Fibroblasten beteiligt sind. Somit könnte der Inhibitor, einmal angepasst, immer noch ein vielversprechendes Medikament sein, das sich bei der Behandlung von renalen Entzündungen und der daraus resultierenden fibrotischen Reaktion als nützlich erweisen könnte.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Molekulare Zellbiologie der Pflanzen [161920]