The role of lipocalin 2 in the context of multiple sclerosis

Gasterich, Natalie; Ludwig, Andreas (Thesis advisor); Clarner, Tim (Thesis advisor); Zimmer-Bensch, Geraldine Marion (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Multiple Sklerose (MS) ist eine autoimmune, demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems (ZNS). Histopathologisch wird die Erkrankung durch die Entwicklung von entzündlichen Läsionen mit infiltrierende Immunzellen und demyelinisierenden Plaques mit einem Verlust von Oligodendrozyten gekennzeichnet. Experimentell können diese histopathologischen Befunde mit dem Cup/EAE-Mausmodell modelliert werden. In der vorliegenden Studie wurde die Entstehung von MS-Läsionen im Zusammenhang mit Lipocalin 2 (LCN2) untersucht. Dafür wurde zunächst humane MS-Läsionen auf mögliche LCN2-Expression untersucht. Um die Mechanismen der Läsionsentstehung besser zu verstehen, wurden Wildtyp- und Lcn2-Knockout-Mäuse im Cup/EAE-Modell untersucht, wobei mit Hilfe von histochemischen Analysen Daten zum Myelinstatus, Immunzellinfiltration und Gliazellreaktion erhoben wurden. Da Astrozyten als zelluläre Quelle von LCN2 im entzündlichen Gehirn bekannt sind, wurden in in vitro Studien die grundlegenden Zellfunktionen, sowie die Chemokin-Expression in An- oder Abwesenheit von LCN2 analysiert. In humanen MS-Läsionen konnte eine LCN2-Expression sowohl an der aktiven entzündlichen Läsionsgrenze, als auch bei Immunzellen in kapillaren Blutgefäßen nachgewiesen werden. Vergleicht man Lcn2-Knockout-Mäuse mit Wildtyp-Mäusen im Cup/EAE-Modell, so führt das fehlende Lcn2 zu einer stärkeren Entzündungsreaktion, die durch eine erhöhte Anzahl von Iba1+ Mikroglia/Monozyten und infiltrierenden T-Zellen gekennzeichnet ist. Darüber hinaus zeigten Lcn2-defiziente Tiere einen signifikant erhöhten Myelinverlust. Dieser Verlust konnte jedoch nicht auf fehlende Oligodendrozyten zurückgeführt werden, sondern auf die verminderte Expression von Myelinproteinen. Des Weiteren konnte in in vitro Studien bei primären Astrozyten eine LCN2-Expression durch eine inflammatorischen Stimulation induziert werden. Grundlegende astrozytäre Funktionen wie Migrationsverhalten und morphologische Veränderungen unterschieden sich allerdings nicht zwischen Wildtyp- und Lcn2-defizienten Zellen. Dieser Befund galt auch für die Chemokin-Expression als Reaktion auf einen entzündlichen Stimulus. Die Ergebnisse liefern diverse Hinweise darauf, dass LCN2 ein Regulator bei der Entstehung der inflammatorischen MS-Läsionen sein könnte. Ein stärkerer Myelinverlust und eine verstärkte Einwanderung von Immunzellen bei Lcn2-defizienten Tieren deutet auf eine protektive Funktion von LCN2 hin. Außerdem wurden Astrozyten als eine Quelle von LCN2 im Gehirn beschrieben. Sie benötigten jedoch kein endogenes LCN2, um auf einen inflammatorischen Stimulus zu reagieren. Vermutlich wird LCN2 von Astrozyten sezerniert und könnte benachbarte Zellpopulationen wie andere Astrozyten, Mikroglia oder Endothelzellen beeinflussen. Zusammenfassend kann hier gezeigt werden, dass LCN2 ein wichtiger Faktor bei der Läsionsentstehung in der MS ist. Weitere Studien werden den Einfluss von astrozytärem LCN2 auf die Blut-Hirn-Schranke genauer untersuchen.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Neuroepigenetik [164620]
• [511001-2]
• [528500-2]