The influence of postnatal infectious challenge on enteric tissue development and epithelial cell differentiation

Schlößer, Stefan; Hornef, Mathias (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor); Zimmer-Bensch, Geraldine Marion (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Infektionen mit enteropathogenen Mikroorganismen sind weltweit mit einer signifikanten Morbidität und Mortalität assoziiert. Insbesondere Neugeborene und Kleinkinder weisen im Vergleich zu Erwachsenen eine erhöhte Mortalität auf und zeigen oft schwerere Krankheitsverläufe. Trotz zahlreicher Fortschritte bei der Erforschung verschiedenster Pathogene und deren Krankheitsbildern beziehen sich die meisten Studien auf den adulten Wirt, wohingegen kaum etwas über die Auswirkungen von gastrointestinalen Infektionen auf den neugeborenen Wirtsorganismus bekannt ist. In der vorliegenden Arbeit wurde daher der Einfluss von Enteropathogenen auf die Entwicklung und Zelldifferenzierung des Dünndarmepithels während der postnatalen Phase untersucht. Dazu wurde ein etabliertes murines Infektionsmodel verwendet, bei dem neugeborene Mäuse am ersten Tag nach Geburt mit dem Bakterium Salmonella Typhimurium (S. Typhimurium) infiziert wurden. Dieser frühe Infektionszeitpunkt hat drastische Veränderungen des intestinalen Epithels zur Folge. Zusätzlich zu einer zuvor beschriebenen verstärkten Expression von Genen, die die epitheliale Entwicklung, Zelldifferenzierung und antimikrobielle Abwehrmechanismen regulieren, identifizierte ich eine erhöhte proliferative Aktivität des Darmepithels sowie eine Dysregulation der Expression metabolischer Enzyme in infizierten neugeborenen Mäusen. Besonders die Expression des für die postnatale Ernährung wichtigen Enzyms Laktase war drastisch reduziert, während die Expressionslevel anderer metabolischer Gene, wie z.B. das für ältere Tiere typische Enzym Sucrase-Isomaltase, erhöht waren. Generell waren die Expressionslevel der analysierten entwicklungsbezogenen, antimikrobiellen, und metabolischen Gene in infizierten neugeborenen Mäusen vergleichbar mit denen älterer Tiere. Bei weiteren Analysen mit spezifischen Knockout-Mäusen konnte ich zudem zeigen, dass vor allem Signalwege in hämatopoetischen Zellen, die das Adaptermolekül MYD88 für die Signaltransduktion nutzen, für die durch die Infektion induzierten Effekte von Bedeutung sind. Außerdem konnte ich in einem murinen, neonatalen Stammzell-Organoidmodell beobachten, dass für die in vivo-Infektion relevante inflammatorische Zytokine (IL-4, IL-6, IL-13, IL-22, TNF) einen direkten Einfluss auf die analysierten Gene ausüben. Zusammenfassend deuten meine Ergebnisse auf ein komplexes Zusammenspiel verschiedener Zytokine hin, die von hämatopoetischen Zellen als Reaktion auf die S. Typhimurium-Infektion gebildet werden und die intestinale Epithelproliferation und -differenzierung, sowie die Expression metabolischer Enzyme nachhaltig beeinflussen. Die daraus resultierende beschleunigte Reifung des intestinalen Gewebes führt zu einem neonatalen Epithel, das Ähnlichkeiten mit dem Expressionsprofil eines adulten Dünndarms aufweist. Dies wiederum könnte Auswirkungen auf den neugeborenen Wirt haben und den Krankheitsverlauf verschlimmern; beispielsweise durch Mangelernährung infolge des veränderten metabolischen Enzymrepertoires. Die in dieser Dissertation erzielten Resultate tragen daher zu einem besseren Verständnis des erhöhten Schweregrads gastrointestinaler Infektionen bei Neugeborenen bei und zeigen neue therapeutische Strategien auf, um den Krankheitsverlauf bei infizierten Kindern abzumildern.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Zelluläre und Angewandte Infektionsbiologie [164020]
• [525500-2]