The impact of Met signaling on DC motility, migration and immune response

• Der Einfluss des Met-Signalwegs in dendritischen Zellen auf Motilität, Migration und Immunantwort

Hamouda, Ahmed Emad Ibrahim; Zenke, Martin (Thesis advisor); Panstruga, Ralph (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021, 2022)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Dendritische Zellen (dendritic cells, DC) sind die effizientesten antigenpräsentierenden Zellen und stellen eine wichtige Verbindung zwischen dem angeborenen und dem adaptiven Immunsystem dar. Sowohl in lymphoiden wie auch in nicht-lymphoiden Organen fungieren DC im unreifen Zustand als Wächterzellen des Immunsystems. In der Haut bilden Langerhans Zellen (LC), als DC-Subtyp der Epidermis, und dermale DC (dDC) eine erste Immunbarriere gegen eindringende Krankheitserreger, indem sie pathogene Antigene in ableitende Lymphknoten (draining lymph nodes, dLN) transportieren, verarbeiten und dort T-Zellen präsentieren und so eine adaptive Immunantwort auslösen. Daher ist eine effiziente Migration von LC und dDC zu dLN entscheidend für ihre Funktion. Die Rezeptortyrosinkinase (RTK) Met ist der einzige bekannte Rezeptor für den Hepatozyten-Wachstumsfaktor (hepatocyte growth factor, HGF), der motorische Aktivitäten in bestimmten physiologischen (z.B. Organogenese und Wundheilung) und pathologischen (z.B. Metastasierung) Situationen fördert. Met wird auf antigenpräsentierenden Zellen, einschließlich LC und dDC, exprimiert. Es konnte gezeigt werden, dass Met ein Schlüsselregulator der DC-Migration aus der Haut zu den dLN ist. Die molekularen Mechanismen, durch die Met die DC-Migration reguliert, sind jedoch noch nicht vollständig verstanden .In dieser Studie wurde der Einfluss des Met-Signalweges auf verschiedene Migrationseigenschaften von DC wie Adhäsion, Chemotaxis, Podosomenbildung und Gelatinedegradation untersucht. Durch die Verwendung eines konditionalen Met-defizienten Mausmodells wurde festgestellt, dass Met-defiziente LC die Basalmembran nicht degradieren können. Es konnte gezeigt werden, dass der Met-Signalweg für die Bildung von Podosomen in DC in Abwesenheit von HGF essentiell ist, und zwar über die nachgeschaltete Gab1-Shp2-MAPK-Achse, und somit deren Fähigkeit die Basalmembran abzubauen kontrolliert wird. Um die Rolle von Gab1 bei der DC-Migration zu untersuchen, wurde ein konditionales Gab1-defizientes Mausmodell etabliert. Das Fehlen von Gab1 in LC und dDC beeinträchtigte deren Migration ex vivo und in vivo. Infolgedessen konnten Gab1-defiziente Mäuse keine adäquate Kontakthypersensitivitätsreaktion auslösen. Schließlich konnte gezeigt werden, dass sowohl Met als auch Gab1 für die HGF-induzierte Bewegungsfähigkeit von DC in einer 3D-Umgebung unerlässlich sind. Zusammengefasst weisen unsere Ergebnisse darauf hin, dass der Met-Signalweg die Migration von DC über die Gab1-Shp2-MAPK-Achse sowohl auf HGF-abhängige wie auch auf HGF-unabhängige Weise reguliert.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Molekulare Zellbiologie der Pflanzen [161920]
• [811002-2]