Physiologically-based pharmacokinetic modelling for the prediction of adverse drug reactions

• Physiologiebasierte Modellierung für die Vorhersage von unerwünschten Medikamentenwirkungen

Baier, Vanessa; Blank, Lars M. (Thesis advisor); Küpfer, Lars (Thesis advisor)

1. Auflage. - Aachen : Apprimus Verlag (2023)
Buch, Doktorarbeit

In: Applied microbiology 29
Seite(n)/Artikel-Nr.: 1 Online-Ressource : Illustrationen, Diagramme

Dissertation, RWTH Aachen University, 2022

Kurzfassung

Nebenwirkungen von Medikamenten bedrohen nicht nur Patienten und deren Gesundheit, sondern stellen auch die Arzneimittelentwicklung sowie den klinischen Alltag vor Herausforderungen. Trotz einer Bandbreite an Ansätzen, eine toxische Wirkung von Medikamenten vorherzusagen, ist eine solche Bewertung bisher nicht verlässlich möglich - zumeist auf Grund der begrenzten Genauigkeit in der Erkenntnisübertragung zwischen in vitro oder Tierversuchen und Menschen. Eine integrative Analyse von Ergebnissen aus der in silico, in vitro und in vivo Forschung, vereint mit individuellen Patientenfaktoren, wie Genotyp oder Komedikation, ist notwendig, um Arzneimittelnebenwirkungen verlässlich zu prädizieren. Jedoch erweisen sich Experimente, die ein realistisches Patientenszenario widerspiegeln, als teuer, aufwendig und oft unzureichend. Stattdessen stellen sich mechanistische Computermodelle, die Daten verschiedener experimenteller Level integrieren können, als kosteneffiziente Alternative heraus, um die Kluft zwischen fehlenden, umsetzbaren Modellen und der Notwendigkeit einer frühzeitigen, verlässlichen Vorhersage zu überbrücken. Im Rahmen dieser Arbeit wurden rechnergestützte Modelle entwickelt, welche die Identifikation von Medikamenten erlauben, die in Verbindung mit patientenspezifischen Faktoren ein hohes Risiko bergen, leberschädigende Nebenwirkungen zu verursachen. In diesem Sinne wurde ein Modell entwickelt, das die Zirkulation von Gallensäuren im Körper beschreibt und, durch Kopplung mit einem weiteren medikamentenspezifischen Modell, das Risiko einer medikamenteninduzierten Cholestase untersucht. Durch die Kontextualisierung von physiologischem Wissen, pharmakokinetischen Daten, Genotyp und in vitro gemessenen Inhibitionsparametern war es möglich, Gallensäurelevel unter gesunden Bedingungen zu simulieren und die Cholestaseprädisposition von Patienten mit familiärer Cholestase während einer Cyclosporine A-behandlung zu bestätigen. Des Weiteren wurden zeitaufgelöste Expressionsdaten - ermittelt in einem medikamenten-behandelten in vitro Experiment, in das Modell integriert, um das Cholestaserisiko verschiedener bekannter lebertoxischen Substanzen zu kategorisieren. Das Ergebnis erlaubt einen quantitativen Vergleich des cholestatischen Potenzials von anderen Medikamenten in Relation zu den zehn kategorisierten Referenzsubstanzen. Um ferner personalisierte Medikationsentscheidungen im klinischen Alltag zu unterstützen, wurden Computermodelle entwickelt, mit deren Hilfe ein metabolischer Phaenotypentest untersucht wurde. Hierbei konnten Simulationen virtueller Populationen helfen, zwischen biometrischen und metabolischen Effekten auf eine Medikamentenexposition zu differenzieren und Empfehlungen für eine Teststrategie in Bezug auf die Auswahl geeigneter Testzeitpunkte und Testmoleküle auszusprechen. Zusammenfassend zielen die präsentierten Ansätze darauf ab, toxische Arzneimittelwirkungen vorherzusagen und zu vermeiden, sei es im Rahmen der Arzneimittelforschung oder der klinischen Versorgung. Durch die Beleuchtung des Zusammenspiels individueller Patientenfaktoren und potenzieller Nebenwirkungen von Medikamenten eignen sich diese Arbeiten, um zukünftig die Patientensicherheit zu erhöhen und die Arzneimittelentwicklung zu optimieren.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehrstuhl für Angewandte Mikrobiologie [161710]