Complement activation leads to C3 & C5 dependent prothrombotic alterations of fibrin clots

• Komplementaktivierung führt zu C3- & C5-abhängigen prothrombotischen Veränderungen von Fibringerinnseln

Maxeiner, Sebastian; Marx, Nikolaus (Thesis advisor); Elling, Lothar (Thesis advisor); Jankowski, Joachim (Thesis advisor)

Aachen (2019, 2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2019

Kurzfassung

Veränderungen der Fibrinnetzwerkstruktur mit dünneren Fibrinfasern, erhöhter Fibrinfaserdichte, kleineren Poren und verlängerter Lysezeit gehen mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen einher. Die Interaktion zwischen dem Komplementsystem und der Gerinnungskaskade ist seit dem neuen Jahrtausend etabliert und anerkannt. Aktuelle Studien implizieren einen negativen Einfluss des nativen Komplementproteins C3 auf die Fibrinnetzwerkstruktur, welche zu einem prothrombotischen Phänotyp führen. Sie zeigen außerdem, dass dieser Effekt in Patienten mit Diabetes verstärkt ist. Allerdings ist bisher unklar, ob die Aktivierung von Komplement C3 einen Effekt auf die Fibrinnetzwerkstruktur und Lysezeit hat. Die Aktivierung des Komplementsystems wurde mittels „Cobra Venom Factor“ (CVF) initiiert. Dieser bildet lösliche C3- und C5-Konvertasen und führt zur Aktivierung und Aufbrauchen aller Komplementkomponenten unterhalb von C3. Eine Aktivierung des Komplementsystems vor der Initiation der Hämostase führte zu der Formation eines dichteren Fibrinnetzwerks mit dünneren Fibrinfasern und einer verlängerten Lysezeit im Vergleich zu Fibringerinnseln, welche aus Plasma mit nicht aktiviertem Komplementsystem erstellt wurden. Diese prothrombotischen Veränderungen in der Fibringerinnselstruktur und die Verlängerung der Lysezeit verstärkten sich mit steigender C3 Plasmakonzentration, jedoch nur nach Aktivierung des Komplementsystems. Gezielte Inhibition der Spaltung des Komplementproteins C3 durch das zyklische Peptid CP40 verhinderte teilweise die durch die Komplementaktivierung verursachten Veränderungen in der Fibrinnetzwerkstruktur und der Lysezeit. Inhibierung der Spaltung des Komplementproteins C5 durch den von der Lebensmittelüberwachungs- und Arzneimittelbehörde der USA (engl. Food and Drug Administration, FDA) zugelassenen monoklonalen Antikörper Eculizumab verhinderte ebenfalls teilweise die durch die Komplementaktivierung verursachten Veränderungen in der Fibringerinnselstruktur und Lysezeit. Kombinierte Inhibition der C3 und C5 Aktivierung unterband die Komplementaktivierung vermittelten Veränderungen in der Fibrinnetzwerkstruktur und der Lysezeit vollständig. Zusammenfassend demonstriert diese Arbeit einen durch die Komplementaktivierung vermittelten prothrombotischen Effekt auf die Fibrinnetzwerkstruktur sowie eine Verlängerung der Lysezeit, welche durch die kombinierte Aktivierungsinhibition von C3 und C5 mittels spezifischer Inhibitoren verhindert werden konnte. Diese Ergebnisse sind von besonderem Interesse, da kardiovaskuläre Risikopatienten, die z.B. an Diabetes Mellitus oder chronischer Nierenerkrankung leiden, eine erhöhte Komplementaktivierung zeigen. Daher könnte die Interaktionsinhibition der Komplementaktivierungsprodukte mit Fibrinfasern im Fibringerinnsel ein zukünftiges Mittel sein, um das kardiovaskuläre Risiko in diesen Patientengruppen zu reduzieren. Allerdings sind weitere Untersuchungen nötig, um die genauen Komplement Aktivierungsprodukte zu identifizieren und ihre Interaktionsstellen im Fibrinnetzwerk bzw. ihre Bindungsstellen am Fibrin(ogen) zu identifizieren.