Notch-3 and a posttranslational modification of Y-box binding protein 1 alter the immune cell balance and the pathophysiology in systemic lupus erythematosus

Breitkopf, Daniel; Raffetseder, Ute (Thesis advisor); Panstruga, Ralph (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Der systemische Lupus erythematodes (SLE) ist eine Autoimmunerkrankung, die alle Hauptorgansysteme betreffen kann, was häufig die Niere mit einschließt. Diese Nierenentzündung, Lupusnephritis (LN) genannt, ist die Hauptursache für Morbidität und Mortalität in Patienten, die an SLE leiden. Es wurde gezeigt, dass der Transmembranrezeptor Notch-3 und sein nichtkanonischer solubler Ligand Y-box binding protein-1 (YB-1) in Glomeruli von SLE-Patienten hochreguliert ist und deren Interaktion ist in dieser Doktorarbeit auf Gen- und Proteinebene unter Verwendung von verschiedenen lupusanfälligen Mauslinien und Zellkulturmodellen untersucht worden. Eine posttranslationale Modifikation (Guanidinylierung) der Lysinreste 53 und 58 von YB-1 wurde exklusiv in Seren von aktiven LN-Patienten und Lupusmäusen gefunden und diese Modifikationen führten zu einer verstärkten Signalübertragung durch Notch-3 in vitro. Beim SLE kann Notch-3 hauptsächlich in Parietalzellen, die an der Bowman-Kapsel in Glomeruli lokalisiert sind, gefunden werden. Im Verlauf des SLE sind die Notch-3-Pegel hochreguliert, was als günstig für den Verlauf des Lupus erachtet wird. Diese Aussage ist begründet durch die Feststellung, dass der Knockdown/Knockout von Notch3 in lupusanfälligen lpr-Mäusen in einem stärkeren Phänotyp mit Organmegalien und verändertem Immunzellstatus mit geringer Anzahl an regulatorischen und hoher Zahl doppelt negativer T-Zellen resultierte, was zu einer hochinflammatorischen Umgebung führt. Außerdem verstarben die Tiere viel früher. Die Experimente, die zu dieser Schlussfolgerung führten, wurden mittels Knockdown von Notch3 unter Benutzung von antisense ODNs in lupusanfälligen MRL.lpr-Mäusen und durch Kreuzung von B6.lpr mit B6.Notch3-/- Mäusen, wodurch eine B6.lpr.Notch3-/--Linie generiert wurde, durchgeführt.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Molekulare Zellbiologie der Pflanzen [161920]
• [531020-2]