Pharmacological manipulation of oscillatory activity in the retina of the retinitis pigmentosa mouse model rd10 improves efficiency of electrical stimulation

• Die pharmakologische Manipulation der oszillatorischen Aktivität in der Retina des Retinitis Pigmentosa Mausmodells rd10 verbessert die Effizienz der elektrischen Stimulation

Gehlen, Jana; Müller, Frank (Thesis advisor); Spehr, Marc (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Im Verlauf der Erkrankung Retinitis Pigmentosa (RP) kommt es zum Absterben der Photorezeptoren in der Retina und folglich zur Erblindung des Patienten. Das nachgeschaltete Netzwerk mit den Ausgangsneuronen - den Ganglienzellen (GZ) -, deren Axone ins Gehirn projizieren, bleibt weitestgehend intakt. Aufgrund dessen besteht die Möglichkeit, mit Hilfe von retinalen Implantaten die Retina elektrisch zu stimulieren, um beim Patienten einen Seheindruck hervorzurufen. Die rd10 Maus ist ein gutes Modell für RP. Die rd10 Retina entwickelt eine pathologische Aktivität, die in Form von Oszillationen im lokalen Feldpotential und als Salven im Feuerverhalten der GZ beobachtet werden kann. In der Wildtypretina können diese Oszillationen nicht beobachtet werden. Es wird vermutet, dass die oszillatorische Aktivität die Effizienz der elektrischen Stimulation mit Netzhautimplantaten reduziert. In dem Hauptteil der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe von Multielektrodenarrays (MEAs) die elektrische Aktivität in der rd10 Retina und in Retinae von Mäusen analysiert, bei denen die Photorezeptordegeneration durch eine Mutation im ClC-3 Gen ausgelöst wurde. In allen untersuchten Tiermodellen, bei denen eine Photorezeptordegeneration auftrat, konnten Oszillationen mit einer Frequenz von 3-6 Hz gemessen werden. Darüber hinaus wurden die Retinae mit einzelnen biphasischen Strompulsen stimuliert. Die Stimulationseffizienz - gemessen als Verhältnis der Aktionspotentialrate nach und vor der Stimulation - war in der rd10 Retina und in den Retinae, bei denen die Photorezeptordegeneration durch eine Mutation im ClC-3 Gen ausgelöst wurde, niedriger als in der Wildtypretina. Die Haupthypothese dieser Arbeit besagt, dass die Oszillationen mit der elektrischen Stimulation interferieren und dass folglich die Blockade dieser Oszillationen die Stimulationseffizienz erhöhen sollte. Durch das Einsetzen von inhibitorischen Neurotransmittern und von Benzodiazepinen wie zum Beispiel Diazepam konnten in allen Photorezeptordegenerationsmodellen Oszillationen blockiert werden. Insbesondere führte diese Behandlung wie erwartet auch zur Verbesserung der Stimulationseffizienz. Es ist also lohnenswert, diesen Ansatz weiter zu verfolgen, zum Beispiel mit dem Einsatz von anderen Pharmaka. Stimulation der Retina mit Pulsfolgen führte zwar ebenfalls zu einer Verbesserung der Stimulationseffizienz, es traten allerdings Adaptationseffekte auf, die auch bei der Behandlung mit Diazepam nicht verschwanden.Möglichkeiten, diese Befunde auf menschliche RP zu übertragen werden diskutiert. Diese Studie könnte den Weg für eine Therapie ebnen, in der die elektrische Stimulation mit Netzhautprothesen durch pharmakologische Behandlung unterstützt wird.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Molekulare Sinnes- und Neurobiologie (FZ Jülich) [163020]