Der Einfluss von Xenon auf das pulmonale System und die Untersuchung von Vasodilatoren, Argon und Platelet-derived growth factor in der akuten und chronischen pulmonalen Hypertonie

Suleiman, Said; Martin, Christian (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor); Fabry, Marlies (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Die pulmonale Hypertonie ist eine chronische und progressive Krankheit des pulmonalen Systems. Für die Untersuchungen von verantwortlichen Signalmechanismen und möglicher Therapiemöglichkeiten wurde im Rahmen dieser Arbeit das System der perfundierten Lunge (IPL), isoliert sowie die Methode der lebenden Lungengewebeschnitte (PCLS) und die Induktion einer chronischen Erhöhung des pulmonalen Vasotonus durch chronische Hypoxie ausgewählt. Wir konnten zeigen, dass sowohl die Perfusion von Levosimendan als auch die Ventilation von Argon, eine Endothelin-1-induzierte Erhöhung des pulmonalen Vasotonus in gesunden Rattenlungen signifikant reduzieren konnte. Wohingegen die Ventilation von Xenon zu der Erhöhung des pulmonal vaskulären und des präkapillaren Widerstandes führte und eine mögliche zusätzliche Belastung für Patienten sein könnte, die Xenon aufgrund der neuro- und organoprotektive Eigenschaften inhalieren würden. Des Weiteren zeigten wir mittels der Inhibition von GABAA/B-Rezeptoren, dass die Argon-induzierte Vasodilation in PCLS inhibiert werden konnte und somit eine mögliche Interaktion von Argon und pulmonalen GABA Rezeptoren aufwies. Zeitgleich konnten wir in Meerschweinlungen zeigen, dass die Perfusion des Wachstumsfaktors Platelet-derived Growth Factor BB (PDGF-BB) zu einer Broncho- und Vasokonstriktion führte und die Expression von Thromboxan erhöhte. Diese Effekte konnten anschließend erfolgreich durch die Perfusion des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib gehemmt werden. Die Vernebelung von Imatinib als topische Applikation erwies sich ebenfalls als geeignete alternative Therapiemöglichkeit und könnten die Vermeidung der Imatinib-induzierten Nebeneffekten nach systemischer Perfusion ermöglichen. Die Ausweitung der Versuche mittels chronischer Hpyoxie-behandelten Lungen wiesen zudem nach, dass eine chronische Hypoxie zu einer signifikanten Zunahme der Media der kleinen Pulmonalarterien und zu einer Verstärkung der PDGF-BB-induzierten Vasokonstriktion der zentralen Pulmonalarterien in PCLS führte. Der Einsatz des PDGFR-β-Inhibitors SU6668 induzierte erfolgreich eine Inhibition der PDGF-BB-induzierten Vasokonstriktion von PDGF-BB-behandelten gesunden als auch in chronisch-hypoxisch behandelten Lungen. Argon und Imatinib reduzierten ebenfalls die Hypoxie-bedingte Genese eines Lungenödems signifikant. Diese Ergebnisse können von klinischer Relevanz für die Behandlung von pulmonaler Hypertonie sein.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Zelluläre und Angewandte Infektionsbiologie [164020]
• [528500-2]