Molecular mechanisms of the axonal degeneration in hereditary neuropathies

Schmidt, Jens; Marquardt, Till (Thesis advisor); Müller, Frank (Thesis advisor); Gess, Burkhard (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Die Charcot-Marie-Tooth Erkrankung 1A (CMT1A) gehört zur Gruppe der vererbbaren, peripheren Neuropathien. Die Krankheit wird durch eine Duplikation des Chromosomenabschnitts 17p11.2-12 ausgelöst, wodurch das Protein PMP22 vermehrt gebildet wird. Im Verlauf der Erkrankung kommt es zu einer fortschreitenden Degeneration der Nervenstränge von Motorneuronen. Diese Degeneration lässt sich in zwei zeitlich getrennte Abschnitte untergliedern. Zunächst kommt es zur Degeneration der Myelinschicht, gefolgt von der axonalen Degeneration. Mit Beginn der axonalen Degeneration erscheinen schrittweise Symptome und dadurch die damit verbundene Diagnose der Krankheit. Um die axonale Degeneration im Verlauf von CMT1A zu analysieren, wurde in dieser Studie das Mausmodell PMP22C-61 genutzt. Dieses Mausmodell weist ebenfalls eine Duplikation des humanen Gens PMP22 auf und entwickelt CMT1A-ähnliche Symptome. Um das Ziel, die Mechanismen der axonalen Degeneration untersuchen zu können, wurde das Axoplasma vom Myelin des Ischias-Nervs getrennt. Sarm1 wurde als Schlüsselfaktor in der Wallersche Degeneration nach einer Nervenverletzung beschrieben, was vermutlich auf die NAD+ase-Aktivität zurückzuführen ist. Vielversprechende Faktoren wie Pink1, Parkin, Traf6, BTBD1, BTBD2, BTBD3 und BTBD6 wurden bezüglich des Einflusses auf die axonale Degeneration und der Verbindung zu Sarm1 in vivo und in vitro untersucht. Für Pink1, Parkin und Traf6 wurde eine erhöhte Expression in vivo festgestellt. Allerdings zeigten sich keine Effekte in den korrespondierenden in vitro Experimenten, in denen Pink1-siRNA genutzt wurde. Die in vivo Experimente zeigten eine erhöhte Expression von BTBD3 und BTBD6 und keine Änderung in der BTBD1 und BTBD2 Expression. In vitro konnten bei BTBD3, wie auch bei BTBD6, eine Abmilderung der axonalen Degeneration festgestellt werden. Zusammengefasst wurden durch in vitro und in vivo Experimente erfolgreich zwei potenzielle Faktoren für die axonale Degeneration in Bezug auf CMT1A gefunden

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehrstuhl für Neurobiologische Forschung [164310]