Molecular and functional characterization of resident CD4$^{+}$ T cells in lymphoid organs

Kaminski, Anne Carina; Huber, Michael (Thesis advisor); Pabst, Oliver (Thesis advisor)

Aachen (2020)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Das adaptive Immunsystem beruht auf einer kontrollierten T-Zellmigration und geeigneter Positionierung von T-Zellen innerhalb peripheren und lymphatischen Geweben. Antigen-erfahrene T-Zellen patrouillieren durch Lymphknoten (LN) oder peripheres Gewebe oder verbleiben resident in Geweben. Innerhalb dieser Kompartimente sind sie strategisch positioniert, um eine schnelle Immunantwort auszulösen im Falle eines erneuten Aufeinandertreffens mit ihrem spezifischen Antigen. Resident T-Zellen in lymphatischen Geweben wurden bisher noch nicht im Detail erforscht, was hauptsächlich auf den Mangel an geeigneten Techniken zurückzuführen ist. Wir verwenden in dieser Arbeit Photokonversion in einem neuen transgenen Mausmodell, um Zellen in vivo zu folgen. Mit diesem System untersuchten wir die Generierung, den Erhalt und die Funktion LN residenter CD4+ T-Zellen. Wir haben residente, antigen-erfahrene CD4+ T-Zellen in allen untersuchten LN gefunden und konnten zeigen, dass sie einen wesentlichen Anteil der CD4+ CD62Llo T-Zellpopulation ausmachen. Residente CD4+ T-Zellen sind langlebig, sie können für mindestens 8 Wochen im LN nachgewiesen werden. Außerdem exprimieren sie typischerweise den Aktivierungsmarker CD69 und zeichnen sich durch eine niedrige Proliferationsrate aus. Trotzdem können sich LN resident T-Zellen nach geeigneter Stimulation teilen, was zeigt, dass sie ihre Fähigkeit auf Stimuli zu reagieren behalten haben. Der Anteil LN residenter T-Zellen blieb unter Langzeit-Antibiotikabehandlung oder nach Fütterung einer proteinfreien Diät unverändert, was darauf hinweist, dass Mikrobiota oder Antigene aus Lebensmitteln für die Erzeugung und/oder den Erhalt von LN residenter T-Zellen nicht entscheidend sind. Zudem hatte der induzierte Abbau des T-Zellrezeptors (TCR) keinen Einfluss auf den Erhalt von LN residenter CD4+ T-Zellen. Diese Daten zeigen, dass Residenz keine Folge einer kontinuierlichen Antigenexposition im LN ist. Obwohl ein konstantes TCR-Signal nicht erforderlich war, um residente T-Zellen zu erhalten, war die Exposition des spezifischen Antigens ausreichend, um residente LN-T-Zellen in den drainierenden LN zu erzeugen. Es ist daher wahrscheinlich, dass die LN-residenten CD4+ T-Zellen eine antigen-erfahrene Population darstellen, die lokal in den LN erzeugt und entweder durch TCR-unabhängige Signale oder durch epigenetische Modifikation aufrechterhalten wird. LN residente CD4+ T-Zellen sind eine heterogene Population, wobei die Mehrheit der LN residenten CD4+ T-Zellen FoxP3+ Tregs sind. Umgekehrt ist die Mehrheit aller CD62Llo Tregs resident im LN. Eine Mikroarray-Analyse der residenten FoxP3+ Tregs zeigte eine Transkriptionssignatur, die durch das Herunterregulieren von Genen des Zellzyklus und Metabolismus gekennzeichnet ist. Außerdem unterscheidet sich das TCR-Repertoire von residenten Tregs in verschiedenen LNs drastisch, was erneut darauf hindeutet, dass LN residente Tregs lokal generiert werden. Wir schlagen daher vor, dass LN residente Tregs lokal generiert werden, um strategisch platziert die Aktivierung nachteiliger T-Zell-Reaktionen zu verhindern und dadurch die Immunhomöostase zu erleichtern. In Übereinstimmung mit dieser Hypothese konnten wir zeigen, dass LN residente Tregs die T-Zell-Proliferation in vitro wirksam unterdrücken und in vivo kolitogene T-Zell-Reaktionen verhindern konnten. Prospektiv könnten LN residente Tregs daher ein wichtiges therapeutisches Ziel für T-Zell-vermittelte Krankheiten wie chronisch-entzündliche Darmerkrankungen sein.

Einrichtungen

• [513000-3]
• Fachgruppe Biologie [160000]