Dynamics of relapsing and chronic Salmonella infection

Kranz, Denise-Carina; Pabst, Oliver (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor); Hornef, Mathias (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2020, 2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2020

Kurzfassung

Typhus ist eine schwerwiegende, mit hohem Fieber einhergehende systemische Erkrankung, die gehäuft in tropischen und subtropischen Ländern mit niedrigem Hygienestandard auftritt und von dem Bakterium Salmonella Typhi (S. Typhi) und Salmonella Paratyphi A (S. Paratyphi A) hervorgerufen wird. Unbehandelt verlaufen etwa 15% der Typhusinfektionen tödlich. Auch eine zunächst erfolgreich scheinende Antibiotika-Therapie birgt das Risiko nach Beendigung der Antibiose einen Rückfall zu erleiden, der oft einen schweren Verlauf nimmt. In etwa 1 bis 6 % der Typhuspatienten wird die Infektion chronisch und der Erreger kann schubweise über Stuhl oder Urin ausgeschieden werden. Solche Dauerausscheider stellen - obgleich selbst symptomfrei - eine erhebliche Infektionsquelle für andere dar und verbreiten so den Erreger in der Bevölkerung. Die in mit Antibiotika-therapierten Typhuspatienten häufig zu einem fatalen Rückfall führende Erregerpersistenz, kann in der Maus in einem Rückfallmodell untersucht werden. Mithilfe von Nukleotid-markierten Salmonella Typhimurium, sogenannten "Wildtype isogenic tagged strains" (WITS) kann die Invasion der Bakterien und deren Ausbreitungswege im Wirtsorganismus besser nachvollzogen werden. Die einzelnen WITS weisen die gleichen biologischen Eigenschaften auf, können aber anhand ihrer Nukleinsäuresequenz mit Hilfe von Sequenzierung voneinander unterschieden werden. Durch Mischinfektionen der WITS wurden in dieser Arbeit die Wege der Verbreitung der Pathogene im Wirtsorganismus nachvollzogen, um Engpässe im Infektionsprozess der Bakterien zu identifizieren, sowie Wirt-Pathogen Interaktionen während der Infektion zu untersuchen, die an einem Rückfall beteiligt sein können. Die in dieser Arbeit gewonnenen Daten zeigen, dass sich Infektion und Besiedlung zwischen den einzelnen Organen unterscheiden und die Infektion von Darm-assoziierten Organen (z. B. Mesenteriallymphknoten und Peyer-Plaques) unabhängig von der Besiedelung von systemischen Organen wie Leber und Milz erfolgt. Die erhaltenen Ergebnisse identifizierten mindestens drei unabhängige anatomische Nischen, in denen Salmonellen persistieren können und von denen Rückfallinfektionen ausgehen könnten. CD11c+ - Zellen wurden als Reservoir für den Erreger identifiziert und der Rückfall durch Depletion dieser Zellen verhindert. Darüber hinaus legen die Ergebnisse nahe, dass die adaptive Immunität eine untergeordnete Rolle bei der Verbreitung von Salmonellen in systemischen Organen spielt. Es wurde darüber hinaus in dieser Arbeit gezeigt, dass die Verbreitung und Kolonisierung der Bakterien zu den verschiedenen Organen altersabhängig ist. Zusätzlich wurde in dieser Studie eine Methode zur Identifizierung von persistierenden Bakterien gesucht, die die verzerrte Probennahme durch konventionelle Plattierungsmethoden umgehen kann, die auf den Nachweis lebensfähiger und aktiv replizierender Bakterien beschränkt ist. Diese Studie unterstützt das Verständnis der Dynamik von rezidivierenden Infektionen und liefert Informationen, die für die Entwicklung wirksamer therapeutischer Strategien gegen (persistierende) S. Typhi und S. Paratyphi A notwendig sind.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Zelluläre und Angewandte Infektionsbiologie [164020]
• [526000-2]