Der Einfluss der Formyl-Peptid-Rezeptor Modulation auf die Alzheimer Erkrankung

• The influence of formyl peptide receptor modulation on Alzheimer’s disease

Schröder, Nicole; Brandenburg, Lars-Ove (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor); Fabry, Martha Elisabeth (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2021)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2021

Kurzfassung

Die Alzheimer Erkrankung (Alzheimer Demenz - AD) gehört zu einer der bekanntesten neurodegenerativen Erkrankungen. Ein Hauptmerkmal der Erkrankung ist die Ablagerung von extrazellulären Beta-Amyloid (Aβ) Peptiden. Darüber hinaus rückte in den letzten Jahren, neben der charakteristischen Neurodegeneration, die Neuroinflammation in den Fokus der Forschung. Therapieansätze, um diese Entzündungsreaktion beeinflussen zu können, benötigen einen Ansatzpunkt, der sich häufig in Rezeptoren wiederfindet. Eine Gruppe dieser Rezeptoren ist die Familie der Formyl-Peptid-Rezeptoren (FPR). Um deren genaue Rolle in AD entschlüsseln zu können, wurden in der vorliegenden Arbeit verschiedene Ansätze verwendet um die Entwicklung der Aβ Plaqueformation, die Neuroinflammation sowie die Neurodegeneration zu analysieren. Anhand eines AD Mausmodells (APP/PS1) und dem Knock-Out (KO) des Fpr1 oder Fpr2 in diesem Modell wurden diese Punkte in dieser Arbeit untersucht. Zusätzlich wurde APP/PS1 Mäusen der Fpr2 Antagonist WRW4 über einen Zeitraum von 20 Wochen intraperitoneal verabreicht. Die Tiere durchliefen zunächst ein Morris-Wasserlabyrinth (MWM) und wurden anschließend auf immunhistochemischer sowie molekularbiologischer Ebene untersucht. Im Rahmen der Versuche konnte gezeigt werden, dass die räumliche Orientierung und die Gedächtnisleistung von Alzheimer Mäusen durch einen Fpr2 KO sowie eine Fpr2 Inhibierung zusätzlich beeinträchtigt werden. Für den Fpr1 KO konnte dies nicht ermittelt werden. Die Neuronen scheinen durch einen Fpr1 oder Fpr2 KO in APP/PS1 Mäusen weniger unterzugehen, wohingegen eine Fpr2 Hemmung mit WRW4 diesen positiven Effekt nicht auslöst. Darüber hinaus konnte in Fpr-defizienten Mäusen eine leicht veränderte Genexpression neurotropher Faktoren ermittelt werden. Die AD-induzierte Astrogliose wird teilweise durch ein Fpr Defizit oder eine Inhibition verstärkt, wohingegen die charakteristische Mikrogliose durch einen Fpr KO abgeschwächt wird. Zwar ist die Morphologie der Zellen weiterhin, wie bei AD charakteristisch, verändert, jedoch ist die Menge der Mikroglia um amyloide Plaques herum reduziert. Zudem ist die Genexpression des anti-inflammatorischen Interleukin 10 (Il-10) in Fpr-defizienten APP/PS1 Mäusen verstärkt. Ein Fpr1 KO bewirkte eine reduzierte Anzahl Aβ1-42 Plaques, wohingegen ein Fpr2 Defizit und eine Fpr2 Hemmung nur Tendenzen dazu aufweisen. Zusammenfassend lässt sich feststellen, dass vor allem das Fpr1 Defizit einen positiven Effekt auf den Verlauf der Alzheimer Erkrankung nehmen kann und ein guter zukünftiger Ansatzpunkt für mögliche Therapeutika sein könnte.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Zelluläre und Angewandte Infektionsbiologie [164020]
• [511001-5]