The role of ferroptosis in chronic and acute liver diseases

• Die Rolle der Ferroptose in chronischen und akuten Lebererkrankungen

Grube, Julia; Zimmer-Bensch, Geraldine Marion (Thesis advisor); Trautwein, Christian (Thesis advisor); Pradel, Gabriele (Thesis advisor)

Aachen (2022)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2022

Kurzfassung

Ferroptose ist eine neue Form des programmierten Zelltods, die sich von Apoptose dadurch unterscheidet, dass sie eine eisenabhängige Peroxidation von Membranphospholipiden beinhaltet. In den letzten Jahren wurde die Hypothese aufgestellt, dass Ferroptose eine Rolle bei vielen Erkrankungen, einschließlich Krebs und akuter Leberschädigung, spielt. Während Ferroptose bei einer Reihe von Krebsarten als endogener Tumorsuppressorwirken kann, ist die Rolle bei der Entwicklung und Progression von Leberkrebs, insbesondere des hepatozellulären Karzinoms (HCC), noch unbekannt. Laut in-vitro Studienspielt ACSL4 (Acyl-CoA-synthetase long chain family member 4) eine wichtige Rolle bei der Ferroptose. Bei HCC Patienten wurde ein Zusammenhang zwischen einer erhöhten ACSL4 Expression und einem vollständigen oder teilweisen Ansprechen auf die Sorafenib-Behandlung festgestellt. Bei arzneimittelinduzierter Leberschädigung (DILI) können Arzneimittel erhöhte Transaminasen verursachen, einschließlich lebensbedrohlichem akutem Leberversagen. Frühere Studien haben einen Einfluss der Ferroptose auf die durch Acetaminophen (APAP)- verursachte Hepatotoxizität gezeigt. Die Rolle bei anderen DILIs ist jedoch noch nicht vollständig geklärt. Beim APAP-induzierten Zelltod wurde eine Hemmung der Aktivität des Ferroptosemediators GPX4 (Glutathionperoxidase 4) nachgewiesen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es daher, die Relevanz der Ferroptose für das Fortschreiten der Krankheit durch Hepatozyten-spezifische Deletion von ACSL4 in Modellen für chronische Lebererkrankungen, sowie durch Hepatozyten-spezifische Deletion von GPX4 in Modellen für akute Leberschädigungen zu untersuchen. Da HCC am häufigsten in chronisch geschädigten Lebern auftritt, haben wir zwei etablierte Mausmodelle der chronisch verletzungsabhängigen HCC-Entstehung verwendet: Streptozotocin (STZ)-Behandlung und fettreiche Ernährung als Modell für metabolische Schädigung sowie Diethylnitrosamin (DEN) und Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) Behandlung als Modell für toxische Verletzungen. Eine Kurzbehandlung mit dem Hepatotoxin (CCl4) wurde durchgeführt, um ein Leberversagen herbeizuführen. Interessanterweise führt die Blockade des ferroptotischen Zelltods in Hepatozyten durch die Deletion von ACSL4 nicht zu einer verstärkten HCC-Entstehung. Darüber hinaus zeigen ACSL4-defiziente Lebern weniger Fibrose und Proliferation, insbesondere im HCC-Modell mit toxischen Schäden. Zudem verlangsamt in diesem Modell das Fehlen der ACSL4-abh¨angigen Ferroptose das HCC-Wachstum erheblich. Andererseits wiesen GPX4-defiziente Lebern nach kurzzeitiger Behandlung mit (CCl4) eine erhöhte Leberschädigung und Zelltod auf. Bemerkenswerterweise wurde dieser Effekt durch die zusätzliche Deletion von KEAP1 vollständig umgekehrt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass der ferroptotische Zelltod während der HCC-Entstehung in einer chronisch geschädigten Leber kein endogener tumorunterdrückender Mechanismus ist. Stattdessen stellten wir fest, dass ACSL4-abhängige Ferroptose eine unerwartete krebsfördernde Wirkung während der HCC-Entstehung hat. Diese ist höchstwahrscheinlich auf eine verschlimmerte Leberschädigung zurückzuführen, welche sich in einer verstärkten Leberfibrose zeigt. Frühere Studien haben gezeigt, dass Ferroptose für Patienten nach HCC-Therapie mit Sorafenib oder Chemotherapie von Vorteil ist. Folglich scheint die Ferroptose sowohl krebsfördernde als auch krebshemmende Wirkungen während des Fortschreitens des HCC und der Therapie zu haben. Darüber hinaus spielt die Ferroptose eine wichtige Rolle bei DILI. Unsere Ergebnisse haben gezeigt, dass die GPX4-abhängige Ferroptose die bei DILI auftretenden Leberschäden verschlimmert. Weitere Studien sollten durchgeführt werden, um die spezifischen Mechanismen der Ferroptose bei der Entwicklung einer akuten Leberschädigung zu verstehen, damit therapeutische Vorteile entwickelt werden können.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehr- und Forschungsgebiet Neuroepigenetik [164620]