Uremia-induced effects on cardioregulatory mechanisms in the context of the cardiorenal syndrome

Wollenhaupt, Julia; Jankowski, Joachim (Thesis advisor); Blank, Lars M. (Thesis advisor); Biessen, Erik A. L. (Thesis advisor)

Aachen : RWTH Aachen University (2023)
Doktorarbeit

Dissertation, RWTH Aachen University, 2023

Kurzfassung

In der Literatur wurden verschiedene kardiorenale Mausmodelle vorgestellt, allerdings mit unterschiedlichen Ergebnissen und unter Angabe sehr unterschiedlicher Parameter, so dass ein direkter Vergleich der verschiedenen Modelle nicht möglich ist. war es das Ziel dieser Arbeit, eine umfassende und standardisierte Charakterisierung und einen Vergleich verschiedener Mausmodelle für chronische Nierenerkrankungen (CKD) durchzuführen, um die Eignung eines Mausmodells zur Abbildung der klinischen Situation eines CKD-Patienten mit urämischer Kardiomyopathie zu untersuchen. CKD wurde bei drei verschiedenen Mäusestämmen (C57BL/6J-Mäuse, hyperlipidämische C57BL/6J ApoE-/--Mäuse, 129/Sv) entweder durch 5/6-Nephrektomie (Nx) oder durch eine Adenin-gesättigte Diät induziert. Zur Charakterisierung der Mausmodelle wurden die Nierenfunktion und -morphologie, der Blutdruck sowie die Herzfunktion, die Herzhypertrophie und -fibrose, die Verkalkung und Entzündung sowie der oxidative Stress analysiert. Sowohl C57BL/6J-Mäuse (Modell 1) als auch C57BL/6J-ApoE-/--Mäuse (Modell 2) entwickelten nach 10 Wochen 5/6 Nx nur ein geringes Maß an Nierenschäden, ohne auffällige Auswirkungen auf die Herzfunktion oder kardiale molekulare Veränderungen. Die Fütterung von C57BL/6J-Mäusen mit einer niedrig dosierten Adenin-Diät (Modell 3) resultierte nach 6 Wochen weder in einer ausreichenden Nierenfunktionsstörung noch in einer deutlichen Herzfunktionsstörung, mit Ausnahmeeiner leicht verringerten Auswurffraktion. Im Gegensatz dazu führte die Induktion von CKD durch eine hochkonzentrierte Adenin-Diät bei hyperlipidämischen C57BL/6J ApoE-/- Mäusen zu einer stabilen, moderaten Nierenfunktionsstörung (Modell 4). Obwohl keine Auswirkungen auf die Herzfunktion oder die Herzmorphologie beobachtet wurden, wurden im Herzgewebe von CKD-Mäusen vermehrt Marker für oxidativen Stress nachgewiesen. Dies wurde auch bei 129/Sv-Mäusen mit einer anhaltenden mäßigen bis schweren Nierenschädigung beobachtet, die durch eine Adenin-Diät über 13 Wochenhervorgerufen wurde (Modell 5). Letzteres wurde von einer Aktivierung der oxidativen Stresssignale begleitet, aber auch von entzündungshemmenden Rückkopplungsreaktionen, wie eine zusätzliche RNA-Sequenzierung ergab, was auf ein Ungleichgewicht der entzündlichen und oxidativen Stressreaktionen im Herzen im Zusammenhang mit einer zumindest moderaten CKD hindeutet. Insgesamt zeigt diese Arbeit, dass die Entwicklung eines kardiorenalen Mausmodells mit einem eindeutig dysfunktionalen kardialen Phänotyp, wie er bei CKD Patientenbeobachtet wird, immer noch eine Herausforderung darstellt. Nichtsdestotrotz bringt diese Studie den Wissensstand in der kardiorenalen Forschung erheblich voran, da sie einen detaillierten, standardisierten Vergleich verschiedener kardiorenaler Modelle ermöglicht und zeigt, dass zumindest ein moderater Zustand der CKD zu erhöhten oxidativen Stressmarkern im Herzen führt.

Einrichtungen

• Fachgruppe Biologie [160000]
• Lehrstuhl für Angewandte Mikrobiologie [161710]
• [531010-3]